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IDH突变和TERT启动子突变可预测WHO II-III级胶质瘤对放化疗的敏感性

2015-08-18 张振宇、姚瑜 神外资讯

Ref: Zhang ZY, et al. Oncotarget. 2015 Advance Publications. Epub 2015 July 09.


近年来,随着高通量基因测序技术的发展,脑胶质瘤分子病理学方面的研究取得了突破性进展。2009年《NEJM》杂志发表文章,报道IDH基因突变的脑胶质瘤患者的预后明显优于IDH野生型患者。与此同时,《Clinical Cancer Research》和《Neurology》等刊登回顾性临床研究论文,表明IDH突变脑胶质瘤患者对辅助治疗的敏感性比IDH野生型患者好。另一方面,2013年发表在《PNAS》上的文章指出,TERT启动子(TERTp)突变存在于少部分WHO II-III级胶质瘤和大部分原发性胶质母细胞瘤中。


2014年,《Oncotarget》杂志发表文章,表明可以根据IDH是否突变和TERTp是否突变,将胶质瘤分为IDH mut/TERTp mut, IDHmut/TERTp wt, IDH wt/TERTp mut 和IDH wt/TERTp wt四个分子病理学亚型,其预后明显不同:IDH mut/TERTp mut预后最好, IDH mut/TERTp wt预后其次,IDH wt/TERTp wt较差,而IDH wt/TERTp mut预后最差。以后,有多个独立的回顾性临床研究证实以上结论,包括2015年发表在《NEJM》杂志上的两篇文章。


肿瘤分子病理学分型的临床意义在于评估预后和指导治疗,根据IDH/TERTp突变划分的胶质瘤分子病理学分型对评估患者预后具有极其重要的意义。IDH突变对辅助治疗敏感性具有良好的预测作用,那么TERTp突变是否能够像评估预后一样,在指导治疗方面对IDH突变起补充作用呢?日前,复旦大学附属华山医院神经外科研究团队联合Duke大学阎海教授以及香港中文大学吴浩强教授等就这个问题进行回顾性临床研究,成果发表在2015年7月的《Oncotarget》杂志上。


该研究对295例WHO II-III级弥漫性脑胶质瘤肿瘤样本的IDH、TERTp和1p/19q共缺失状况进行检测,发现216例(73.2%)存在IDH基因突变,112例(38%)存在TERT启动子突变。在295例患者中,231例第一次术后接受过放疗,64例未接受放疗。180例第一次术后接受过化疗,115例未接受化疗。研究者首先在术后接受过辅助治疗组(n=246)与术后未接受辅助治疗组(n=49)中根据IDH和TERTp突变状况作单因素生存分析,结果是接受放疗后,IDH突变组的无进展生存期(PFS)较IDH野生型组显著延长(p<0.001);并在多因素生存分析中得到进一步证实(p<0.001)。而TERTp突变组的PFS并未比TERTp野生型组明显延长(p=0.072)(图1)。


图1. 单因素生存分析表明,在术后接受辅助治疗组中IDH突变患者的PFS较IDH野生型明显延长(p<0.001)。


接着,研究者在IDH突变组、IDH野生型组、TERTp突变组和TERTp野生型组中针对术后放化疗因素进行生存分析,结果表明,在IDH突变组中术后接受放化疗患者的PFS比未接受放化疗患者明显延长(p<0.001),而在IDH野生型组中未发现此现象(图2)。上述结果在多因素生存分析中得到证实。同时,单因素方差分析表明,在TERTp突变组和TERTp野生型组中,术后接受放化疗与未接受放化疗患者的PFS差异均具有统计学意义(图2),但多因素方差分析显示无统计学意义。


图2. 单因素方差分析表明在IDH突变组、TERTp突变组和TERTp野生型组中术后接受放化疗患者的PFS均比未接受放化疗患者延长。


最后,该研究在IDH mut/TERTp mut、IDH mut/TERTp wt、IDH wt/TERTp mut 和IDH wt/TERTp wt四个分子病理学亚型肿瘤患者中,对术后放化疗因素进行生存分析,结果表明在IDH mut/TERTp mut、IDH mut/TERTp wt和IDH wt/TERTp mut亚型中,术后接受放化疗患者的PFS比未接受放化疗患者显著延长(图3),并得到多因素生存分析结果的证实。而在IDH wt/TERTp wt亚型中,术后接受放化疗与未接受放化疗的PFS无明显差异(图3)。


图3. 单因素方差分析表明,IDH mut/TERTp mut、IDH mut/TERTp wt、IDH wt/TERTp mut组对术后放化疗敏感。


最后,作者认为在预测WHO II-III级胶质瘤患者对术后辅助治疗的敏感性方面,TERTp突变有可能作为对IDH突变的补充。将IDH野生型胶质瘤进一步分为IDH wt/TERTp mut和IDH wt/TERTp wt亚型,前者对辅助治疗敏感而后者不敏感。由于该回顾性临床研究的样本量相对有限,其结论需要更大样本的临床试验研究证实。


(复旦大学附属华山医院张振宇编译,复旦大学附属华山医院姚瑜副教授审校,《神外资讯》编辑部主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审)


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